“今天的科学家已经在着手合成多细胞生物基因组。未来，我们可以通过合成基因组学的办法，根据不同的需求，定制合成细胞。这，就是合成基因组希望推进的明天。” 中国农业科学院基因组所，深圳农业基因组所研究员戴俊彪在国家科技传播中心讲坛上发表如上观点。《国家科技传播中心讲坛》为中国科协打造的新型演讲类新知栏目，以科学精神，科技探索和科技产业为主要讲述内容，汇集相关领域顶尖科技工作者讲述科技创新故事，传播前沿创新成果，弘扬科学家精神。本文摘选部分内容以飨读者。

  著名物理学家、诺贝尔物理奖得主理查德·费曼曾经说过：“What I cannot create, I do not understand.”这句话包含两个最主要的观点，一个是所谓的“understand”，就是去理解事物的本相，这是科学；第二个，不理解就无法创造，那创造的又是什么呢？就是我们所构建的这个工程。

  科学和工程之间存在着密切的联系。科学是工程的基础，工程是科学的目标。

  合成生物学就是把工程学的理念应用在生命科学的研究里，从而实现生命科学的研究目标。如何融合两者呢？首先，我们来看一下生命科学到底是什么。

  改写生命之书

  在大众眼里，生命是宏观的各种形态。比如斑马，有很漂亮的斑纹；树叶是绿色的，有很多的脉络结构；贝壳里有螺旋的条纹……这是肉眼看见的生命。随着生命科学的发展，我们能够用显微镜观察微观的生命形态。在显微镜下的树叶，是由一个个细胞构成的，这就到了生命科学研究的第二个阶段——微观阶段。

  随着研究的进一步推进，在詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克发现了 DNA 双螺旋结构以后，我们的生命科学进入了分子生物学时代。在这个时代，我们眼里的生命是由“A、T、G、C”这些代表不同碱基的字母组成的，这些字母就是我们生命的“分子密码”。所有的生命形态都是由这些字母决定的。

  “A、T、G、C ”又是如何决定这些表形的呢？比如说人和大猩猩，其实它们之间相差并不是很远，有90%以上的基因序列是一致的，那为什么在这样的基因组合之下，一个表现出人的特性，在另一个组合之下，一个又表现出大猩猩的特性？这就把我们的目光聚焦到了DNA遗传信息上面。在《Science》杂志提出的人类所面临的125个基础科学问题中，其中一个就是，物种的多样性是由什么决定的。

  合成基因组学是对生物基因组DNA信息进行编辑、合成以及组合的一门学科，是合成生物学最关键的底层技术。它使我们能够编辑、合成、组合生物的基因组。通过这种组合，所获得的合成细胞可以有很多不同的用途。

  既然合成基因组学是对DNA信息的系统化工程处理，那么我们就可以按照规模等级把它分为三个层次。第一个层次，我们能对单一的或者少量的信息进行处理；第二个层次，我们能够实现对批量化信息的处理；最后一个层次，我们能对整个生命、整个细胞里所有的基因组信息进行处理，而到那个时候，我们又能做些什么？

  批量改变遗传信息，已经造福人类

  接下来我给大家介绍一些案例，关于我们在不同层次上对基因组进行的信息改造，以及能够实现的应用目标，它们构成了合成基因组学在不同阶段的发展里程碑。先说对单个或少量信息进行处理的案例，这就是大家熟知的基因编辑、基因治疗、转基因。一个例子是对遗传性疾病镰刀型细胞贫血病的治疗。这个疾病产生的原因是，人体内一个蛋白质里的一个氨基酸发生了突变，而引起这个氨基酸突变的原因是其相应的一个碱基发生了突变。针对这个疾病的治疗，我们要做的就是纠正这个碱基。我们现在能够通过对基因组里特定基因上的特定碱基进行修改，把造血干细胞提取出来，再在这个干细胞上使用基因编码工具进行修改，修正错误，然后把这个细胞放回人体，最后让这个干细胞在人体内产生正常的红细胞，从而达到治愈这一类疾病的目的。

  另外一个例子是对农业上具有抗性的高产品种的培育。很多作物存在易感性，会被不同的害虫识别，那么怎样预防这些害虫？我们可以从其他物种里提取出这些害虫不喜欢的气味或者能杀死这些害虫的蛋白质里的相应基因，对它们进行克隆，嵌入到易感的作物植株里，这样构建出来的植株就可以得到抗性和高产性状。这些操作往往只是针对整个基因组上的几个字或者数十个字进行修改。

  下一个层次，当有批量的遗传信息需要处理时，就涉及几十个甚至几百个基因。我也举一个例子，我们知道屠呦呦先生发现青蒿素对疟疾有效，但生产这个药物需要种植黄花蒿，这会占据我们的耕地。那有没有办法让微生物也可以生产这个药物呢？美国加州伯克利大学生物工程系教授Jay keasling早期研究的一个工作就在试图解决这个问题，这也是合成生物学领域的一项经典工作。他们把合成青蒿素的所有基因都克隆出来，放到一个酵母的体系里，通过生物合成的办法获得了青蒿素，从而把青蒿素的生产纳入到发酵罐里，这样一来，一个发酵罐就可以生产很多青蒿素。

  我国科学家最近做了一个大贡献：生物合成紫杉醇。紫杉醇是“明星抗癌分子”，对多种癌症都有治疗作用。紫杉醇此前一直从红豆杉里提取获得，但由于红豆杉里的紫杉醇含量受地域、季节以及不同种植方式的影响，人们一直在寻找能够通过其他途径生产紫杉醇的方法。我们研究所的科学家通过解析合成紫杉醇的整个基因组，挖掘了整个代谢通路，找到了合成紫杉醇的一系列关键的酶，把它放入烟草，通过烟草植株的生长获得了高产量的紫杉醇，为整个领域解决了这个关键问题。这也是合成基因组学发展历史上的一个里程碑事件。

  更令人激动的是第三个层次，当我们能够合成大量基因，能够组装整条染色体、整个基因组的时候，就有了另一个想法：我们能不能构建一个完全合成的人工生物体？

  从人工合成病毒到多细胞生物

  早在2002年，美国的科学家团队就开展了病毒基因组的合成工作。他们先把病毒基因组分成三段，再用化学办法在体外合成每一段基因，然后把这三段基因组合起来，转录成一个RNA，再通过拷贝这个RNA病毒，得到它的cDNA（互补DNA）。最后把这些cDNA植入到人体细胞，获得一个完整的病毒。

  这是人类第一次构建一个活的病毒，虽然它也是依赖于宿主才完成的。这个病毒的基因组有多大呢？大概有6000多个碱基。在完成病毒的基因组合成之后，我们朝着更大的基因组方向去走，一个明确的目标就是原核生物。这部分工作在2010年已实现突破，我们的科学家创建了第一个由人工合成的基因组驱动的、可以独立存活的支原体细胞，该文章发表在《Science》杂志上。在这个支原体的创造过程中，我们解决了一系列技术问题，包括如何拼接短链的DNA片段形成一个包含100万个碱基的完整基因组，以及在得到这个基因组之后如何把它植入细胞取代相应的天然基因组，并获得由这个人工合成的基因组完全支持并存活的生物。

  这是100万个碱基，那后续我们能不能合成更大的基因组？下一个里程碑则是我们非常熟悉的一个模式生物，即大肠杆菌全基因组的合成。这项工作是由英国科学家Jason Chin完成的，这个基因组序列大概有400万个碱基，科学家们先把它拆成了数十个小的片段，再合成这些小片段，最后组装形成一个完整的大肠杆菌基因组。在这个合成基因组里，他们加入了很多设计，利用这个生物体可以开展很多后续研究，大肠杆菌是能够用于发酵工程的很好的宿主选择。

  既然能够做原核生物，那能不能开展真核生物基因组的合成？这就是我们课题组参与合作的一个项目，选取的是酿酒酵母。酿酒酵母一共有16条染色体，大概有1200万个碱基。2012年，我们创建了“人工酵母基因组合成国际合作计划”（也叫它“Sc2.0”）。这个合作计划由美国、英国、中国、澳大利亚、新加坡等不同国家的合作者共同推进，国内主要有华大基因杨焕明院士、天津大学元英进院士以及我的团队共同参与。如果只是靠一家实验室来完成这么大的合成工程，可太难了。

  合作组成立后，每年有一次会议，共同探讨如何更快地推进该项目。我们借助计算机设计合成染色体，经过来自不同国家的科学家们共同的努力，我们在2017年完成了“Sc2.0”的第一个里程碑事件——5条酿酒酵母染色体的合成，文章发表在《Science》杂志上。2023年11月8日，我们发表了2篇《Cell》，1篇《Molecular Cell》，7篇《Cell Genomics》，共同宣布酿酒酵母的全部16条染色体完成了人工设计与合成，这是整个合成酵母领域的第二个里程碑事件。

  单细胞的微生物我们可以合成了，那我们能不能把目标放更大一点，去合成多细胞的生物？我的团队和北京大学焦雨铃团队以及另外几个团队共同推进了一个新的合作项目，目标是合成一个人工植物。经过调研，我们选择了一种苔藓，因为苔藓类植物是低等藻类过渡到陆生植物的中间形态，同时又具备很好的生物学特性，可以帮助我们设计与合成。

  苔藓类植物的基因组比酿酒酵母大好几十倍，它有46亿个碱基需要完成。我们最近在苔藓细胞系统里完成了它1/3条染色体臂的设计与合成，获得了和野生型苔藓没有太大区别的植株。《Science》杂志刊登了相关评论文章，高度评价了我们这部分研究工作。

  既然能够对生物的基因组进行修改和重新设计，那我们的技术对整个生命产业能带来怎样的改变？未来，我们可以通过合成基因组学，帮助我们定制合成细胞，也可以根据不同的应用需求设计细胞，比如我们对能源有需求，那就合成一个可以高效产生能源的细胞，我们也可以把细胞编码成大家熟知的CAR-T细胞用以治疗癌症。

  这，就是合成基因组希望推进的明天。

  文字｜戴俊彪

  来源｜中国科协之声