当蛋白质组遇上AI，加速的是什么

　　■记者 温才妃

　　一个普通人做一次血液全蛋白质组的质谱检测，能获得哪些有意义或有趣的信息？谁会成为蛋白组领域的23andMe（DNA鉴定公司）？

　　去年7月，当人类蛋白质组98.5%的蛋白质结构被AlphaFold算法破译时，就有不少网友在知乎提出了这一问题。还有一些投资者干脆直接询问上市公司，是否有涉及人工智能（AI）在生命科学领域的发展计划和技术储备。

　　虽然蛋白质组学研究并非新鲜概念，但随着AI技术的突破，蛋白质组学相关应用开发与市场化正在快速发酵。

　　今年年初，人工智能蛋白质组诊断服务提供商西湖欧米（杭州）生物科技有限公司宣布完成数亿元Pre-A轮融资。他们开发的用于甲状腺结节诊断的临床实验室自建项目（LDT）产品，也问世在即。

　　蛋白质组学+AI，会不会是下一个市场焦点？

　　新算法重塑蛋白质组学

　　有人调侃，蛋白质组学概念之所以在二级市场遇冷，首要原因是人们并不清楚它究竟是什么。

　　但其实，它是开启精准医疗的钥匙。

　　电影《我不是药神》中的神药“格列卫”，其靶点就是一个融合蛋白，通过药物小分子抑制融合蛋白，最终控制慢性髓性白血病的发展。换句话说，谁更“懂”蛋白质，谁就能找到那把破解重大疾病、研发新药的钥匙。

　　然而，“传统的蛋白质组学分析技术和方法，并不完全适合用来研究蛋白质系统，所缺乏的是对蛋白质进行定量数据积累的过程，而且没有一个合适的算法。”西湖大学特聘研究员、西湖欧米创始人郭天南说。

　　AlphaFold的出现让科学界看到了曙光。

　　2021年7月，人工智能公司DeepMind和欧洲生物信息研究所合作，发布由AlphaFold预测的蛋白结构数据库，完成了人类蛋白质组98.5%的蛋白质结构预测。这被认为是本世纪最重要的科学突破之一。

　　随后，DeepMind在《自然》公布了AlphaFold2的源代码。AlphaFold2可在几分钟内破译一般蛋白质的三维结构，还能预测一个由2180个氨基酸相连的大蛋白质结构。

　　“在Alphafold2之前，AI技术一直没有真正进入微观的生命世界。但实际上，AI技术之于微观生命世界不仅是一个必要条件，也是一个充分条件。”郭天南说。

　　如果没有AI技术，人类的理解力不可能弄清如此多的蛋白质动态，因为它实在太复杂了。“基因相对稳定，一个人一辈子做一次基因测序就够了，但蛋白质无时无刻不在发生变化，一场感冒都会改变很多细胞、蛋白质。而精准医学就是根据病人当前的情况，给他提供最合适的诊断和治疗方法。有了蛋白质组学+AI，精准医学将会提高到另一个层面。”郭天南说。

　　AI助力催生精准医疗

　　十几年前，郭天南在武汉协和医院血液科学习、工作。他清楚地记得，一盒格列卫30多万元，科室把它买下来，一颗一颗卖给病人。后来，他远赴瑞士苏黎世联邦理工学院，师从蛋白质组学领域的开拓者之一Ruedi Aebersold。

　　2017年归国后，他把高通量质谱技术带到了西湖大学实验室。简而言之，这项技术就是给数以万计的蛋白质“测体重”，通过精确到小数点后30位，去辨别A君、B君。要知道在微观世界，蛋白质始终处于变化之中，尚无任何技术可以通过分子表面特征去做识别。而高通量质谱技术则可以给蛋白质的运动“拍电影”，当药物进入细胞后，记录蛋白质变化所产生的大数据。

　　“质谱用于记录分子量，高通量则要求快，从中推断出它是什么样的蛋白质、有多少量。”郭天南告诉《中国科学报》。

　　精准医疗主要涉及诊断与治疗两方面，西湖欧米在这两方面均有布局。

　　甲状腺结节是人群中的高发病，有30%的甲状腺结节无法识别恶性、良性，很多病人在心理压力之下挨了不必要的一刀，而失去甲状腺的病人须终身服药。西湖欧米将蛋白质组结合AI技术开发出的LDT产品，能够让这30%的病人中的绝大部分避免挨刀。

　　郭天南还有一个“小目标”，就是通过研发成本降至1/10的LDT产品，让其成为物美价廉的诊断方法。

　　而更让科学家与市场兴奋的是，AI也赋予制药更多想象空间。与国内不同，国外制药公司非常重视开发新的药物靶点，目前已发现的药物靶点约有500个，而约40%的药物是以G蛋白偶联受体为靶点发现和设计的。

　　在AI制药中，高通量质谱技术是公认的实际使用中最有效的测量选择。在郭天南看来，至少可以在两方面入手：产生与制药相关的蛋白质数据，联合AI模型，建立比药物筛选更有效的新方法，促进新药研发；建立一个基于蛋白质、大数据和AI技术的新药物生产与质控流程，找到最佳药物生产方法。

　　目前，他正在同多个国际制药公司合作开发药物靶点，并配合医院、药厂开展相关制药工作。

　　想象空间可能更大

　　对比二级市场尚未“显山露水”，近年来，蛋白质组学在一级市场迎来了它的“小阳春”。

　　2020年，蛋白质工程服务商拜谱生物宣布完成千万级Pre-A轮融资；蛋白质组学技术服务及产品销售商中科新生命宣布完成2亿元A轮融资；蛋白质组学技术开发及应用商景杰生物宣布完成5.3亿元人民币的B轮融资。

　　郭天南所在的西湖欧米于1月13日宣布完成数亿元Pre-A轮融资。该轮融资由倚锋资本和高瓴创投共同领投，高榕资本、幂方资本和西湖科创投跟投。去年西湖欧米已完成了天使轮和天使+轮融资。

　　如今，蛋白质组学方法被应用于肾癌、肝癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等癌症的临床研究和诊治。科学家们纷纷表示，蛋白质组学驱动的精准医学（PDPM）新时代已经到来。

　　高榕资本执行董事乐贝林告诉《中国科学报》，用蛋白质做诊断、药物抗体开发以及蛋白原料的公司此前受到资本青睐，它们分别代表了蛋白质在终端及原料中间体的应用。与此同时，布局蛋白质产业上游端，比如全新发现的大数据端蛋白质组，近年来也备受关注。

　　“以往，蛋白质组在样本大小、类型以及单位样本所产生的数据量上有所限制。因此，我们更青睐在基础数据方法学上有创新和独到的技术，并能产生高质量数据的公司。”乐贝林说。

　　掌握基础方法学最核心的技术，可实现极小微量样本蛋白质组的分析，拥有多样化的临床样本处理能力、独到的数据分析解读能力，以及医学背景出身的郭天南是公司很好的“翻译官”……这些都是西湖欧米被资本方看中的原因。

　　从人类基因组计划启动到最近十年，境内外涌现了一批上市公司，如华大基因、肿瘤NGS公司GRAIL、蛋白质组学公司SEER。“蛋白质组学理论上可以复制基因组在诊断上的路线，甚至走得更加深入。进一步看，蛋白质组学的应用从诊断迈向治疗，想象空间可能更大。”乐贝林说，这也是对郭天南在该阶段尝试AI制药的信心和期待所在。

　　能否步入深水区，发现有代表性的药物靶点，并把它做成全新的药物，是科学家孜孜以求的目标。如中国科学院院士、军事医学科学院院长贺福初在肝癌方向发现了很好的靶点，并在靶点上进行了药物筛选。“下一步，蛋白质组学的技术积累能否在药物的创新性研发上有所突破，我们拭目以待。”乐贝林说。

　　如果将视野再拓展一些，除了重大疾病之外，蛋白质与生活中的慢病、代谢类疾病也有紧密关系。与蛋白质组学相结合的药物、食品、保健品等终端产品，均未来可期。

　　《中国科学报》 (2022-03-14 第4版 科创)