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【诺奖中的“基因”】DNA修复的“工具箱”里都有啥?

来源:光明网2020-09-25 17:37

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  【诺奖中的“基因”】

  在日常生活中,物品会随着使用频次和使用时间的增加出现破损。不过,修理工人可以利用“工具箱”对其进行修理。生物体亦是如此,随着年龄的增长,动物的器官也会出现损伤,医生们则通过各种器具和医疗手段尝试修复。

  如果我们把目光聚焦于微观世界,情况会是怎样的呢?众所周知,生物的遗传信息储存于DNA(脱氧核糖核酸)中,他们依赖于DNA的稳定保存与精确复制完成个体生长和种群的繁衍。一旦DNA的真实性和完整性受到影响,就很可能出现威胁到个体的自身健康或不利于后代生存的基因突变。DNA被日复一日、长达几十年的“使用”,其会出现损伤吗?如果出现损伤,又该如何进行修复呢?

  无处不在的危险

  上世纪70年代之前,科学界普遍认为DNA是一种极其稳定的分子,从而保证了生物体精密的运转。然而,生物体每时每刻都面临着身体外部和内部因素的干扰。外部因素例如:紫外线的照射、空气或食物中的致癌物质、其他生物体如病毒的浸染等。上述原因都有可能导致DNA的损伤。身体内部的一些因素也会导致DNA损伤,例如,体内自由基的影响;DNA复制过程中,其组成成分核苷酸出现的错配;基因的信息在进行转录过程中,DNA双螺旋打开和基因剪切过程造成的DNA损伤等。可谓“危险无处不在”。

  为应对这些情况,生命体在漫长的进化历程中获得了自己的“工具箱”——DNA损伤修复,对各种DNA损伤进行针对性修复,从而保证遗传物质的精确与稳定。为了了解这一精细的过程,托马斯·林达尔、阿齐兹·桑贾尔、保罗·莫德里奇等研究先驱们通过几十年如一日孜孜不倦的研究,揭示了包括切除修复、错配修复等一系列DNA损伤修复“工具”及其工作原理,在该领域做出了突出贡献,并因此获得了2015年诺贝尔化学奖。

【诺奖中的“基因”】DNA修复的“工具箱”里都有啥?

2015年诺贝尔化学奖得主托马斯·林达尔(左)、阿齐兹·桑贾尔(中)、保罗·莫德里奇(右)

  修复DNA的“工具箱”

  诺贝尔评选委员会给予他们如下评价:“这三位科学家在分子水平上描绘了这些基本机制,他们的系统性研究对理解细胞的工作机制作出了决定性贡献。与此同时,也让我们理解了几种遗传性疾病的原因,以及癌症和衰老背后的机制”。那么,他们具体发现了怎样的DNA修复机制呢?

  托马斯·林达尔在对细菌的研究中发现,DNA分子并没有想象中的那么稳定。他发现DNA的4种组成碱基之一的胞嘧啶很容易失去氨基,形成受损的胞嘧啶,如果这种缺陷得以持续,DNA在进行复制时就会出现变异。好在DNA糖基化酶会立刻识别损伤的部位,将它们与糖苷键切断,并配合核酸内切酶和DNA聚合酶完成修复。上述过程被称为“碱基切除修复”。

  阿齐兹·桑贾尔的发现也与细菌有关:1976年的一天,他发现当细菌暴露在紫外线辐射下时会受到严重的损害,如果用可见蓝光照射它们,它们会突然恢复。围绕这个现象,桑贾尔发现了“核苷酸切除修复”机制。他通过一系列精巧的试验设计,发现了UvrA、UvrB和UvrC三种酶。其中,UvrA和UvrB负责识别DNA损伤部位,UvrC则负责切除。最后通过DNA聚合酶以及DNA连接酶完成最终的修复。

  另外一位获奖的科学家保罗·莫德里奇发现的则是“DNA错配修复机制”。这一过程也需要三种酶的参与:MutS,MutH和MutL。其中,MutS准确定位发生错配的区域,MutH识别DNA并且与之结合,MutL则负责将MutS和MutH连接形成环状复合物,随后由MutH切除错配的碱基。上述工具可以修复DNA复制过程中出现的碱基错配。

  广阔的应用前景

  研究DNA修复的分子机制具有广阔的应用前景,其首要价值是有助于抗肿瘤药物及治疗手段的开发。基因表达和肿瘤的发生有着千丝万缕的关系。肿瘤细胞的产生,源于基因突变不断累积。此外,某个器官的细胞出现损伤修复的次数越多,其出现肿瘤的概率则越大。如在吸烟人群体内,尼古丁容易造成肺支气管上皮细胞损伤,损伤之后出现修复,如此反复几十年,某一次突变导致了肺癌的发生。再如反流性食管炎的病人反复的胃酸反流至食管造成腐蚀、修复、腐蚀的循环,会加速食管上皮细胞的变异,导致贲门癌。

  如果科学家们能找到办法,提高人体的基因修复能力,减少突变的发生,将可以降低肿瘤的发生概率。目前多数常用的广谱抗肿瘤化疗药物,其基本原理多是通过诱导肿瘤细胞出现DNA损伤,抑制其DNA复制并诱导凋亡,从而杀死癌变细胞。

  根据DNA损伤修复的原理,科学家们或可进一步优化化疗药物,使其有效性更高、靶向性更强的杀死肿瘤细胞,避开正常细胞,从而提高药物治疗效果。此外,科学研究表明,人类的衰老与基因组的稳定性密切相关,如果能开发出促进DNA修复的药物,让人体基因组的DNA长期稳定,则有望“永驻青春”。

  出品:科普中国

  作者:徐乐天(湖北大学生命科学学院副教授)

  监制:中国农学会 光明网科普事业部

[ 责编:张佳兴 ]
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