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当基因可以编辑,可以为人类带来什么?

来源:光明网2020-09-22 20:39

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  编者按:小小的基因背后隐藏着人类身体的无限奥秘,随着科技的发展,我们已经了解到基因对于人类遗传所起的重要作用。那么,基因缺陷的人是否可以通过修改基因使下一辈获得健康?基因编辑技术到底是什么?本文带你探索基因编辑的奥秘。

  “世界上没有完全相同的两片树叶,也没有完全相同的两个人。”这句话出自德国哲学家戈特弗里德·威廉·莱布尼茨。有人是卷发,有人是直发;有人是蓝色瞳孔,有人是棕色瞳孔;生而为人,为什么大家各不相同呢?答案来自基因。

  基因,就是遗传物质,也就是带有遗传信息的DNA(脱氧核糖核酸)片段。DNA是由腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)4种碱基两两配对形成的双螺旋结构,在我们体内会转录成RNA(核糖核酸),RNA被翻译成蛋白,蛋白再经加工后就会起各自相应的作用。我们每个人从父母那里获得的遗传物质不同,因此长得也就各不相同了。

当基因可以编辑,可以为人类带来什么?

  DNA双螺旋结构示意图(图片来自网络)

  基因不仅能决定我们的长相,自然界中的各种生命现象也都离不开基因的控制,比如水母会发光,珊瑚虫五彩斑斓的颜色,树叶的各种形状等等。那么如果获得了让水母发光的基因,是不是也可以让别的生物发光呢?

  答案是肯定的。

  水母会发光是由于体内带有一段能表达发光蛋白的基因,我们通过一定的手段获取到这段基因,再把它装进别的生物体内,这种生物就可以发光了。

  这个过程就要用到基因编辑。用这种技术,不仅可以让生物体发光,还能标记不同的细胞,不同的器官,不同的神经元,使它们呈现不同颜色的光。就像下图中,细胞能发绿色的光是因为插入了一段来源于水母的能翻译成绿色荧光蛋白的GFP基因,线虫能发红色的光则是插入了来源于珊瑚虫的mCherry基因。这些基因在细胞和线虫体内进行转录和翻译,行使它们的功能,从而让细胞和线虫能够发光。

当基因可以编辑,可以为人类带来什么?

  发光的细胞、线虫(图片来自网络)

  进行基因编辑的方法有许多,传统的基因编辑方式有锌指核酸内切酶(ZFNs),转录激活因子样效应物核酸酶(TALENs),转座酶,小干扰RNA(siRNA)等。而在近几年,作为当今科研所用到的主流基因编辑技术,“CRISPR”正悄然走进我们的生活。

  CRISPR的全称是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats(成簇的规律间隔的短回文重复序列),这种序列需要一个与它一起作用的蛋白,我们称之为Cas(CRISPR associated)蛋白。

当基因可以编辑,可以为人类带来什么?

(图片来自网络)

  CRISPR/Cas系统发挥作用需要三个步骤,首先,当入侵者首次侵入的时候,CRISPR系统就会捕获一段入侵者的基因序列,当作身份证明,这样就可以识别它了;接下来,由Cas1/Cas2将这段捕获好的序列整合到CRISPR的重复序列之间,这段用于识别身份的序列就叫间隔序列;最后,这段序列经过转录产生一段段带身份识别和引导功能的CRISPR RNA(crRNA),能够找到目标入侵者的DNA序列,通过与其进行识别互补后,就可以激活Cas9蛋白,把入侵者的DNA双链切断,让它失去功能。

  那么既然是通过一段序列进行识别的,就可能存在“认错人”的情况。在很多时候,Cas9也的确表现出了较高的脱靶率,也就是在不该切的地方,随随便便就给它来一刀。因此,研究如何降低Cas9的脱靶率也是当前科学研究中的热点。

当基因可以编辑,可以为人类带来什么?

  当然,不仅有针对DNA进行切割的蛋白,也有针对RNA的。近几年刚发现了一类VI Cas蛋白,被称为Cas13,它们就是针对RNA的一类蛋白。原理和Cas9类似,都是通过一段识别身份的序列,引导蛋白去进行切割,进而进行编辑。

  那大家是不是就有疑问了,这个蛋白只是对DNA进行切割,那么怎么插入我想要让它表达的片段呢?

当基因可以编辑,可以为人类带来什么?

  我们可以看到上面这张图,上面的双线可以看作是我们即将要改造的DNA,下面环状的是我们用来进行改造的工具载体,载体中间的红色色块则代表我们想要转进去的一段基因,它的两边有和改造DNA完全相同的两段序列(红色和蓝色线条),称之为同源臂。

  在将Cas9和工具载体一起转进细胞或注射到受精卵后,Cas9先对DNA在特定位置进行切割(绿色标记处),形成DNA双链断裂(DSB)。然后再把载体连着同源臂这一段也切下来,目标基因两端红色和蓝色同源臂与改造DNA相互识别,发现他们竟然是一样的!那一样的当然可以互补配对连在一起。这样在修复了DNA断裂的同时,也就把目的基因整合在基因组上了。

当基因可以编辑,可以为人类带来什么?

  当然,这种编辑方式并不是百分百可以成功的,有许多因素都可以影响基因整合的效率,比如细胞或受精卵的状态,分裂时期,以及其它很多我们还未知的因素。

  因此,为了确保万无一失,在进行科研工作的时候,都会同时注射好几十个受精卵,等它们长成成熟的生物体后进行鉴定,挑选出成功进行基因编辑的个体来进行后续的研究。

  利用基因编辑,不仅可以表达一些外源的基因,也可以在某些情况下,对单个碱基突变的基因进行修复,能用来治疗一些疾病。很多疾病都是由于基因的单碱基突变造成的,比如铁贮积症遗传性血色病、阿尔茨海默症、乳腺癌等等。

  单碱基编辑,是利用失活的Cas9(dCas9)融合别的蛋白来行使功能。主要利用CRISPR/Cas的定位功能,把特定的能进行单碱基编辑的蛋白酶带到需要修复的位置后,CRISPR/Cas的任务就完成了,剩下的就交给特定功能的蛋白酶,去进行需要的编辑。

  讲了这么多,大家也可以发现基因编辑并不是万无一失的,它的研究还有很长的路要走。也许你认为它离你很远,但是可能在不久的将来,许多和基因相关的疾病,都可以被它攻克。在科技发展日新月异的今天,科学家们已经把无数的不可能变为可能,把许多的未知书写为知识,不断地探索着生物体的无穷奥秘。

  出品:科普中国

  作者:刘宇慧 同济大学生物学在读博士

  监制:中国农学会 光明科普事业部

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[ 责编:张蕃 ]
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