《自然》杂志：氯胺酮抗抑郁之谜，被“腺苷”破解了

  抑郁症是全球主要的精神疾病之一，影响着数亿人的生活。其中，约有三分之一的患者对传统药物反应不佳，医学上称为“难治性抑郁症”。11月6日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队在国际顶级学术期刊《自然》发表重磅成果，首次揭示氯胺酮和电休克疗法这两种快速强效抗抑郁疗法背后的共同作用机制——腺苷信号通路，并据此开发出副作用更小的新药与无创疗法，为抑郁症治疗开辟新路径。

  长期以来，氯胺酮与电休克疗法是难治性抑郁症患者的“最后希望”，却因机制不明陷入“知其然不知其所以然”的困境。氯胺酮可能引发解离反应且成瘾性强，电休克可能导致短期失忆，这些副作用让患者和医生左右为难。“机制不清，就没法针对性减少副作用，开发更安全的疗法更是无从谈起。” 团队博士后乐晨雨道出行业痛点。

  给大脑装“传感器”，揪出关键信号腺苷

  为破解这一难题，团队借助基因编码的腺苷探针GRABado与光纤光度测量技术，在小鼠体内实时监测特定脑区腺苷浓度。结果令人振奋：注射亚麻醉剂量氯胺酮后，小鼠负责情绪调控的内侧前额叶皮层、海马体区域，腺苷水平快速且持续升高；在实施电休克治疗时，内侧前额叶皮层也出现类似腺苷激增的现象，其他脑区则无变化。

图1. 氯胺酮（Ketamine）和电休克疗法（ECT）诱导内侧前额叶皮层腺苷激增

  为确认腺苷与抗抑郁效果的关联，团队进一步实验：在腺苷A1或A2A受体基因敲除的小鼠中，氯胺酮与电休克疗法的抗抑郁效果完全消失；给正常小鼠注射这两种受体的拮抗剂，也能阻断氯胺酮疗效。更关键的是，受体敲除不影响氯胺酮释放腺苷和引发的运动亢进，证明腺苷信号通路专门介导治疗作用，与副作用无关。“就像两把不同钥匙打开同一把锁，氯胺酮和电休克，最终都靠腺苷‘启动’抗抑郁效果。”罗敏敏形象比喻。

  破解副作用难题，新药、无创疗法双突破

图2. 基于腺苷表型的药物筛选系统

  机制明确后，团队着手“解绑”疗效与副作用。研究发现，氯胺酮通过调节细胞能量代谢提升腺苷水平，而非传统认为的抑制NMDA 受体——后者正是致幻、成瘾的“元凶”。

  团队还探索出非药物方案——急性间歇性低氧干预（aIH）。让小鼠短暂、可控地呼吸低氧空气，能安全激活大脑腺苷信号，产生抗抑郁效果且无药物依赖。目前，治疗设备样机已研制完成，类似小型呼吸面罩，可精准控制氧气浓度。团队已与首都医科大学附属北京安定医院合作，启动疗效验证，未来或成无药物依赖的新选择。

图3. 急性间歇性缺氧诱导腺苷释放并减轻抑郁样表型

  综上所述，本研究发现并证实了腺苷信号通路是氯胺酮与电休克治疗产生快速抗抑郁作用的共同关键机制。这一发现不仅深化了我们对快速抗抑郁机制的理解，也为开发新一代基于腺苷信号调控的、副作用更小的抗抑郁策略（包括小分子药物与非药物干预）提供了坚实的理论依据和明确的靶点。

  该研究由北京脑科学与类脑研究所的罗敏敏实验室牵头，实验室博士后乐晨雨、博士生王娜、博士后袁正巍等共同完成，并联合长春应化所王晓辉团队（负责新药合成）、北京大学李毓龙团队（负责探针工具开发）等多个实验室协同完成。研究得到了中国医学科学院创新工程及医学创新基金、中国脑计划、国家自然科学基金，以及新基石研究员项目等的大力支持。（记者张梦凡）