百日咳再现，新一代疫苗研发进展如何？

　　自从百日咳——百白破疫苗的普及，其发病率曾一度大幅下降，使得许多人认为百日咳已成为遥远的过去。然而，我们必须清醒地认识到，即便疫苗的出现为我们构筑了一道防线，但并未意味着疾病的彻底消亡。由于接种疫苗后产生的免疫力衰减和百日咳鲍特菌变异，全球很多疫苗覆盖率较高的国家出现了“百日咳再现”的情况。

　　3月28日以来，“百日咳再现”相关话题多次登上热搜。据国家疾控局数据显示，2024年前两个月全国百日咳病例已激增至32,380起，是2023年同期的近23倍，接近前年全年总数，并出现13例死亡病例。值得警惕的是，青少年及成人百日咳患者也在多地涌现，他们已成为婴幼儿百日咳的主要传染源。面对此严峻形势，2023年12月，国家卫健委已发布最新版《百日咳诊疗方案》以指导医护人员应对。

　　何为百日咳？根据国家疾控局近日发布的百日咳健康知识问答，百日咳是由百日咳鲍特菌引起的急性呼吸道传染病，该病病程较长，典型病例可表现为持续2至3个月的咳嗽，无免疫史的婴幼儿发病风险较高。

　　对于百日咳的症状，《诊疗方案》指出，百日咳的潜伏期一般为7~14天，病程分为卡他期、痉咳期和恢复期3个阶段。卡他期主要表现为流涕、打喷嚏、流泪、咽痛、阵发性咳嗽等上呼吸道感染症状。多无发热，或初期一过性发热。该期排菌量达高峰，具有极强的传染性。持续1~2周。

　　痉咳期表现为阵发性痉挛性咳嗽，伴咳嗽末吸气性吼声，反复多次，直至咳出黏痰，昼轻夜重，睡眠期间痉挛性咳嗽更为突出，影响睡眠。患者常在咳嗽后出现呕吐，可致舌系带溃疡，面部、眼睑浮肿，眼结膜出血，鼻衄（鼻出血），重者颅内出血。新生儿和6月龄以下婴儿咳嗽后常会引起发绀、呼吸暂停、惊厥、心动过缓或心脏停搏。这些症状通常持续2~6周。青少年或成人百日咳患者，常无典型痉咳，表现为阵发性咳嗽和暂时性缓解交替，一般持续2~3周。

　　到了恢复期，痉咳逐渐缓解，咳嗽强度减弱，发作次数减少，鸡鸣样吼声逐渐消失，阵发性痉咳症状可持续数周或数月。

　　“病程长是人们对百日咳最普遍的认知，其典型表现为阵发性痉挛性咳嗽，咳嗽出现突然且剧烈，但发作间期常没有明显异常表现。”首都医科大学附属北京儿童医院、北京市儿科研究所研究员姚开虎提醒大家的是，对于3月龄以下、还没到接种百日咳疫苗年龄的婴儿来说，该病危害较大；该年龄段可表现为突然发生的窒息或紫绀，不一定有典型的咳嗽表现，易被漏诊或误诊。小婴儿百日咳易合并肺炎、脑病、肺动脉高压，甚至可能导致致死。目前，已报告的百日咳严重病例和死亡病例主要发生于这些小婴儿。住院治疗的百日咳病例中，＜6月龄以及未接种百日咳疫苗的儿童占比较高。

　　长期以来，百日咳的一般治疗为对症支持治疗，给予易于消化的食物，适当补充维生素及钙剂，痉咳严重可鼻饲，避免误吸，缺氧可进行氧疗。而抗菌治疗首选红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素。需要注意的是，当前国内百日咳致病株对红霉素等大环内酯类耐药严重，临床抗菌治疗的细菌清除效果大不如前。

中国疾病预防控制中心官网截图

　　相比抗生素治疗，疫苗接种才是婴幼儿百日咳防治的重点。目前针对百日咳接种的百白破疫苗是百日咳、白喉、破伤风联合疫苗，均为无细胞百白破疫苗。1978年，我国将百日破疫苗纳入计划免疫，此后百日咳发病率大幅下降，但近些年又呈增高趋势。根据《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2021年版）》，百白破疫苗一共5剂，接种时间分别为：3月龄、4月龄、5月龄、18月龄各接种1剂百白破疫苗。《百日咳诊疗方案（2023年版）》中提及，通常疫苗接种3-5年后保护性抗体水平下降，12年后抗体几乎消失。若有流行时，易感人群仍需加强接种。

　　在我国，针对百日咳报告发病呈现逐年上升趋势，中华预防医学会参考国外提出的“全球百日咳行动计划”工作模式，于2017年发起“中国百日咳行动”并组织专家撰写发表了《中国百日咳行动计划专家共识》，共识针对百日咳防控工作提出了以下几方面的工作建议：加强检测工作，开展主动检测；完善百日咳临床诊断标准，提升防治水平与意识；进一步提高实验室检测能力与水平；加快新疫苗的研发、生产和引进；逐步完善我国百日破疫苗免疫程序和免疫策略并大力加强科普教育。

　　国家药监局网站数据显示，截至目前，国产百白破疫苗有6家疫苗企业提供，共计21个批文。其中，武汉生物制品研究所、兰州生物制品研究所和成都生物制品所提供吸附百白破联合疫苗和吸附无细胞百白破联合疫苗，而北京生物制品研究所和沃森生物提供吸附无细胞百白破疫苗。民海生物除了提供吸附无细胞百白破联合疫苗，还有无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗。另外，进口百白破疫苗方面，仅有赛诺菲巴斯德提供的“五联疫苗”，包含两个批文。

　　据了解，欧美发达国家采用的工艺是组分纯化，这种方法克服了共纯化的缺陷，但技术要求较高，疫苗成本也较高。目前，国内正在积极研发基于组分纯化的新一代疫苗，包括智飞生物、康希诺生物股份公司、百克生物等多家企业。据智飞生物2023年12月发布的公告，其全资子公司北京智飞绿竹生物制药有限公司（以下简称“智飞绿竹”）自主研发的吸附无细胞百（组分）白破联合疫苗在广西开展Ⅲ期临床试验，

　　相对于共纯化疫苗，多组分疫苗的生产成本会显著增加。事实上，发达国家的无细胞组分疫苗价格高昂。在社区医院了解到，以面向中国自费疫苗市场的五联疫苗潘太欣为例，其作为二组分版本，价格高达599元。相较之下，国产的吸附无细胞百白破疫苗政府采购价格仅为3.4元，价格差异显著。这凸显了多组分疫苗与单一或较少组分疫苗在成本上的巨大差异，以及对普通民众的经济负担。

　　因此，在欣赏医学进步带来的成果时，我们仍需对百日咳等潜在威胁保持高度警惕，继续采取有效的预防措施，包括加强疫苗接种、提高检测水平和公众教育等。只有这样，我们才能更好地保护公众健康，减少百日咳等疾病的发生和传播。（张梦凡）