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为疾病筛查留了一扇“窗”

来源:《中国科学报》2021-04-30 09:07

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  高友鹤(左)和郇宇航在分析数据

  “早发现,早治疗”是人类战胜诸多顽疾的关键。然而现实却很“骨感”,由于目前人们掌握的检测手段有限,很多癌症患者确诊时已到了中晚期。

  北京师范大学生命科学学院教授高友鹤团队研究发现,小鼠尿液蛋白质组能够发现与抑郁症相关的变化,这为诊断抑郁症提供了潜在的线索。该检测方式也可用于多种疾病的早期筛查。近日,相关研究在线发表于《药物与生物医学分析杂志》。

  比“早期”更早

  “这可以说早到很多临床医生都难以置信的程度了。”高友鹤对《中国科学报》说,“我们的研究发现,对很多疾病来说,尿液标志物的变化早于症状、体征、影像、病理,在血液里还没有变化时,尿液中的蛋白已经有了反应。通过尿液标志物筛查疾病,能早于血液检查。”

  高友鹤认为,生理学中有种“稳态效应”,即人体有种自我调节机制,有“缓冲”和“净化”的能力。肝、肺、肾的功能之一是把对人体有害的东西“弄”出去,从而令血液的各项指标保持“相对的稳定”。当病变初期或伤害轻微时,人体会维持血液“健康时的样子”,但这时有害的东西已经排到尿液中了。

  “如果你一滴一滴地喝橙汁(酸性物质),在它远未达到引起血液改变的程度就开始被排到尿里了,这时候血液中是检测不出的。当你喝得越来越多、越来越快的时候,肝、肺、肾无法完全‘净化’时,血液才开始变酸。”高友鹤说,“所以,当我们从血液中检测到早期病变时,实际上已经被疾病侵害到了身体没法代偿的程度了,可能已经很久了。”

  当我们出现症状,或者感觉不适就医时,“人体已经把缓冲能力用光了”,等血液里有了变化的时候,即使被我们发现,已经不是早期的疾病状态了。而在尿液中则能发现非常细微的病变,甚至根本达不到引起病变的程度就能在尿液中体现出来。

  研究人员把肿瘤细胞“打”到小鼠脑中,同时使用核磁共振和尿液标志物检测。很早甚至第二天,就能在尿液中检测到一些蛋白的变化,但直到第10天,核磁共振观察还不太明显。

  中国抗癌协会科普部部长、首都医科大学肺癌诊疗中心主任医师支修益告诉《中国科学报》:“癌症早筛的重点是运用新的方法手段,把‘早期发现癌症’变为‘早期发现早期癌症’,让患者在最佳时间接受治疗。”

  “我们在尿液里发现很多变化,实际上这些变化并不是肿瘤细胞掉到尿里了,而是肿瘤在侵入人体的时候,免疫系统和它‘打仗’,我们在尿里检测到的,是这场‘战争’的‘炮灰’。”高友鹤说,“考虑到免疫系统的放大作用,我们才理解,为什么那么早就能在尿液中发现肿瘤相关标志物。”

  无可替代的优势

  血液和人体所有器官紧密相连,所以人们在筛查疾病、判断病情时,更多地关注血液中的相关标志物(血液指标)。但有些疾病是无法用血液进行筛查,或面临检测不出的窘境。

  比如,孤独症(自闭症)的早期干预非常重要,但它是一种多基因遗传病,存在一定的遗传倾向性。对很多婴儿或儿童来说,人们无从判断他是否遗传了这种疾病,只能通过对父母的问卷判断,这导致很多儿童开始诊治时,已经错过最佳治疗期了。

  抑郁症是一种严重的、终身患病率很高的精神疾病,严重时可引起自杀行为。但目前对这种全身性、多因素复杂疾病的临床诊断仍然缺乏客观有效的生物标志物。

  “尿液作为血液的滤液,不受内环境稳态机制的严格调控,能够反映比血液更灵敏的、由疾病产生的变化,是寻找疾病标志物的理想来源。”该论文第一作者、高友鹤团队成员郇宇航告诉《中国科学报》。

  慢性不可预计温和应激(CUMS)动物模型目前被广泛用于抑郁症研究,该方法造模所引起的模型动物病理生理改变与人类抑郁症相似。该团队和医科院基础所合作,利用CUMS动物模型,对建模前后的尿液样本进行质谱鉴定和分析,应用前后自身对照的研究方法,探究尿液是否能反映抑郁样行为的相关改变。在鉴定到的36个差异蛋白中,19个曾被文献报道过与抑郁症相关,8个曾被报道过作为抑郁症的生物标志物。对蛋白定量的原始数据进行了1048574次随机分组的结果显示,差异蛋白随机产生的概率不超过5%。

  “初步结果证明,尿蛋白质组可以有效反映CUMS模型中抑郁样行为的改变,为未来抑郁症的诊断和生物标志物的研究提供了重要线索。”郇宇航说。

  “发生病变或吃了有害的东西,很多变化都是从血液中‘过’一遍,它在血液中待的时间相对更短。所以,尿液标志物更为敏感。”高友鹤说。

  提出“路线图”

  鉴于研究发现尿液能够汇集大量疾病相关的变化、能够更好地反映早期微小的变化,是生物标志的更好来源,高友鹤提出利用动物模型寻找和疾病相关的标志物,然后在临床样本中验证药物标志物研发的路线图。

  高友鹤解释说,以前人们进行尿液研究时强调取用人尿,一是用人尿研究人类疾病很直接,二是人尿比动物尿更好取。但用人尿进行研究有个难以控制的因素:很难保证患者和对照组处于完全相同的情况(吃一样的东西、做一样的事情、一样的作息规律等),因为有多种干扰因素,而尿液又非常敏感,难以确定找到的标志物变化一定是某种疾病引起的,更大可能是多种因素共同作用的结果。

  而使用动物模型就可以让动物处在同样的环境中,确定动物开始生病的时间,然后不加干预看疾病怎么发生、发展,同时可以和健康的动物很好地进行对比,非常明确地发现和疾病相关的尿液变化。

  过去十多年,高友鹤团队做过多种疾病、各种器官的疾病模型。如肝、肺的纤维化,肿瘤、小鼠的老年痴呆症等。在研究老年痴呆症时,他们发现小鼠脑中还未发生病变时,就在尿液发现和其相关的蛋白变化。在做肿瘤实验时,他们给小鼠植入10个肿瘤细胞(这种情况下小鼠根本不会出现病变,免疫系统能够打败肿瘤细胞),但尿里就发现蛋白发生变化了。

  “理论上,我们将来甚至能通过尿液标志物,判断疾病处于哪一阶段、免疫能力能否战胜疾病、需不需要治疗。虽然到现在为止,我们只在动物模型上找到这些标志物,它还不能直接用在人身上,但我相信,一定能在人的尿液中找到相关标志物。”高友鹤说,“我们研究过的所有动物,没有一个尿里没有蛋白,虽然这些蛋白种类不同。但这是上帝留给我们看清人体内部一个非常好的窗口。”

  在应用到人的过程中,最大的问题是人在健康状态下不会保存自己的尿样。而保存健康状态下的尿样,才能在后续协助诊断时做对照。为此,高友鹤实验室提出把尿液中高分子物质吸附在膜上,干燥后真空保存的方法,既简单又经济地保存了尿样。

  “这将是未来病历中必不可少的、病人自己的生物学样本。”高友鹤说,“如果能够让所有人体检和看病时,捐献尿样用于疾病早期诊断研究,我国有可能在这方面走到世界前列,从而改变医学的未来。”张双虎

[ 责编:张梦凡 ]
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