卢煜明和他的灵感

2017-01-22 13:22 来源:光明网  我有话说
2017-01-22 13:22:12来源:光明网作者:责任编辑:宋雅娟

   卢煜明。来源:香港中文大学官网

  撰文 | 黄永明

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  在婴儿出生之前,就查出他(她)可能存在的遗传缺陷,在今天是一件变得越来越容易的事。近期发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)的一篇文章称,以非侵入性方式确定单基因导致的疾病或对胎儿基因组进行分析,已经成为产前检查的“下一个前沿”。

  这个前沿领域,几乎完全是由一个人开拓出来的,而他科研中的灵感常常来自毫不相干的地方。

  1997年,卢煜明和同事在医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)上发表了他的“成名之作”,报道在孕妇的血浆里检测到胎儿的DNA。这篇文章到今天被引用已经超过了2200次。

  他开始走上这条道路的时候,聚合酶链反应(PCR)技术出现的时间还不长。在今天看来,他当年用了一种近乎“原始”的方法来取得结果。

  卢煜明现为香港中文大学医学院李嘉诚医学讲座教授,兼任医学院副院长及李嘉诚健康科学研究所所长。

  卢煜明1963年出生于香港九龙,妈妈是一名音乐老师,爸爸是一名精神科医师。他有一个弟弟叫Eric。成长于同样的家庭环境中,但兄弟俩的爱好截然不同。Eric喜欢弹钢琴,长大当了律师;而卢煜明从小喜欢看《国家地理》,对技术相关的事情更有兴趣,比如计算机和摄影。

  小学时学习成绩优秀,通过激烈的竞争,卢煜明考入了香港著名的圣约瑟书院,在那里度过了他的中学时代。也就是在这个时候,他在生物学课本上看到了詹姆斯·沃森(James Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)站在剑桥大学校园中的照片。生物学在他的心中埋下了一颗种子。

  1980年代初,正是卢煜明该上大学的时候。当时PCR技术刚刚被发明出来,它是一种通过大量复制DNA序列来帮助生物学家进行分析的技术。1983年,卢煜明进入剑桥大学学习基础医学,他在上学的第一年就接触到了这种新颖的技术,并迅速上手。PCR技术为卢煜明打开了一扇通往崭新世界的大门。

  肯尼斯·弗莱明(Kenneth Fleming)教授在回忆起他当年的这名学生时,毫不吝啬赞美之词。他看到卢煜明是一个精力充沛的人,而且是一个“问题解决者”,总是能透彻地思考问题并找到解决方案。卢煜明从剑桥大学毕业后,来到牛津大学攻读博士学位,在病理学家弗莱明的实验室里使用PCR技术进行了一系列的研究。

  令弗莱明印象深刻的是,卢煜明不但能够进行大量的阅读和思考,而且乐于动手。“他有时间就用来工作”,弗莱明说,“一流的头脑,加上卓越的操作能力,就是一个无法阻挡的组合。”

  作为一名医学专业的学生,卢煜明需要在不同的科室实习。那段经历最终让他找到了自己科研的方向,但也让他在很长一段时间内陷入了困境。

  羊膜穿刺术,是一项已经被写进遗传学教材的传统技术,它能够让医生在婴儿出生之前就确定孩子是否会患有遗传疾病,比如诊断出染色体数量异常所带来的唐氏综合征。然而,这项技术是侵入性的,会增加流产的风险。通常情况下,孕16周的流产风险是2%到3%,而实施羊膜穿刺会增加0.5%的风险,也就是平均200名接受产前诊断的孕妇会有一名因此流产。

  有没有一种方法能够避免这种风险?这是卢煜明在妇产科实习时思考的一个问题。他想到,也许可以使用PCR技术来检测那些进入母体循环的胎儿有核细胞,这样一来,不做羊膜穿刺便可获知胎儿的DNA。他开始把这个问题当做博士阶段的课题来做。

  没有花费很大的工夫,卢煜明就在母体循环中找到了胎儿有核细胞。看来开局良好。然而,当时的卢煜明并不知道,他正走进一条无法走通的死胡同。后面的八年里,他办法想尽,目标却始终遥不可及。

  “我试图找到来自循环胎儿有核细胞的遗传信号。”卢煜明回忆当年的情况时对我说,“然而,由于这种胎儿细胞太稀少了,我无法获得可靠和一贯的信号。”这是一个始终困扰着他的巨大问题。

  “他阅读文献,跟人交谈,思考,然后得出可能的解决方案。”弗莱明说,“在我的经验中,Dennis(卢煜明英文名)从来没有表现出挫败感。”

  然而事情仍然并不顺利,这件事根本就是不可能做到的。

  “尽管我没有达到使用循环胎儿细胞来进行临床应用的最终目标,这些早年的经历也是非常有用的。”卢煜明说,“因为我想出了各种各样的方法,来检测低浓度的目标。”

  在卢煜明的哲学里,研究者应着眼于解决眼前一个一个的小难题,所以即便是在那段最困难的日子里,他也可以看到自己是在进步的。他仍然发表了很多研究结果,而所有这些小进展最终将带来一个大突破。

  香港回归前夕,许多不错的研究职位在香港空缺了出来。卢煜明在此时谋划着回到自己的家乡。

  与此同时,《自然·医学》(Nature Medicine)发表的两篇文章引起了他的注意。在这些文章中,作者报道在癌症患者的血浆中检测到了肿瘤的DNA。这让卢煜明产生了一个大胆的想法:肿瘤在癌症患者体内生长,与胎儿在母体内生长,是多少有点相似性的;既然可以在癌症患者的血浆中找到肿瘤的DNA,那么在孕妇的血浆中找到胎儿的DNA也应是情理之中!

  与之前思路的不同,现在要找的是那些游离在细胞之外的胎儿DNA,而不是胎儿的细胞。他和同事詹姆斯·温斯考特(James Wainscoat)开始从这个方向着手。他们面临的主要挑战是,如何将微量的胎儿DNA从母体血浆中提取出来。

  这个时候,泡面为卢煜明带来了灵感。

  “在我第一次操作检测游离的胎儿DNA时,我把血浆煮了煮,然后取用很少量的‘汤’来做PCR。这跟我煮泡面的过程是相似的。”卢煜明说。

  当然,他并不是真的用火去煮。那个时候,DNA提取的技术还不成熟,所以卢煜明的做法是,先把血浆或血清加热,使蛋白灭活,因为这些蛋白如果有活性的话可能会降解DNA或者影响PCR的活性。接下来,最高速度离心,把变性的蛋白沉淀下来。最后,直接吸取上清,用里面的DNA做PCR。卢煜明用自创的“土方法”完成了提取过程,而今天的方法一般是酚氯仿法或者DNA亲和柱子。

  “当我在母体血浆中检测到游离的胎儿DNA时,我已经使用胎儿细胞在非侵入性产检领域工作了八年,所以我非常了解这个领域的文献。我非常清楚地知道,游离的胎儿DNA是此前从未被提及过的,”卢煜明向我回忆说,“所以真的是非常激动!”

  卢煜明很快把他的发现写成文章发表在《柳叶刀》上:母体血浆和血清中存在胎儿DNA。许多科学家最初看到这篇文章时都感到惊讶。他们中的很多人一时之间甚至没有意识到这项发现的应用前景有多么广阔——许多人仅仅想到这可以用这个技术来确定胎儿的性别。

  在香港,卢煜明沿着自己新发现的方向继续探索。其间只有在非典(SARS)爆发之时,他短暂投入对这种新型传染病的研究之中。他的研究组成为世界上最早对SARS冠状病毒进行测序的团队之一。很快,他又回到了胎儿DNA的研究。

  2009年的一天,卢煜明跟太太Alice去IMAX 3D影院观看《哈利波特与混血王子》。那个时候,他正在思考如何使用母体血液对整个胎儿基因组进行测序的问题。这个问题困扰他有一段时间了。当银幕上一个巨大的“H”(哈利波特的logo)飞向卢煜明的时候,它在卢煜明的脑海中幻化成了同源染色体。他思考良久的问题突然有了答案。

  在很早的时候,弗莱明就看出了卢煜明的这个特质:“(他)能够把非常宽泛的话题连接起来,而这些连接在别人是看不到的。”

  唐氏综合征并不是一种由基因突变引起的疾病,它是因染色体异常而引起的。患有唐氏综合征的儿童,其21号染色体包含了三条染色体,而不是正常情况下的一对。这给他们的发育和健康带来许许多多的严重问题。

  在今天典型的临床操作中,大约在孕10周之时,孕妇会进行一系列的产前检查。医生需要根据孕妇的年龄、超声波结果,乃至对血液中特定激素和蛋白的检测,来综合判断胎儿患有唐氏综合征的可能性。如果一名妇女被认为具有高风险,那么可能会继续进行血浆DNA检测,以获得更加确切的结果——这就是卢煜明所发展出的技术在今天的一种应用。

  另一种疾病,名字听起来可能陌生一点——先天性肾上腺皮质增生症(CAH)。患有这种疾病的胎儿会制造过量的男性性激素。因此,如果是女孩患有这种疾病,她出生后将会带有男性生殖器。但这种情况如果发现得足够早,是有可能被逆转的。

  血浆DNA检测最早可以在孕7周的时候就发现CAH,而只要在孕9周之前,就仍有机会通过给母体施用甾类激素的方法,来避免胎儿产生过量的男性性激素。

  卢煜明的血浆DNA检测方法2011年起开始用于检测唐氏综合征和其他染色体异常。这项检测在今天已经可以在超过90个国家获得,有超过百万妇女从中受益。

  多年以来,卢煜明从太太Alice那里获得了很多支持。他们俩是在牛津大学攻读博士学位期间相识的。Alice同样来自香港,研究的是半导体物理。

  “我们(的实验室)遇到过挫败……每当卢教授遇到这种情况,他都会跟太太Alice谈,也会跟研究团队谈。”卢煜明现在的同事、香港中文大学病理化学教授赵慧君对我说。

  在赵慧君看来,卢煜明既说不上是一名乐观者,也说不上是一名悲观者。“他喜欢真相和客观,”赵慧君说,“他喜欢‘黑与白’。”

  “在科学上,我们基于已有的证据来提出假说。这就像是一种受过良好训练的猜测。”她继续说,“当我们得到一个新颖想法的时候,卢教授会很激动,而当假说被证明是正确的时候,他会更加激动。我们在收集信息的时候,我们只是客观地阐述证据。我们不能持乐观态度,期望我们的猜测是正确的。”

  “简单来说,我认为他是个务实和客观的人。”赵慧君说。

  现在,卢煜明的实验室有一半的精力用于研究产前检测,另外一半则用在癌症检测上。后者的思路与产前检测是相似的:癌细胞死亡时会向血液中释放DNA,而卢煜明想要通过找到这些DNA来实现癌症的早期检测。这件事的原理听上去简单,但操作起来,由于癌细胞释放出来的DNA是微量的,并且它们混杂在大量的健康DNA之中,要将它们分离出来,是一件很有挑战的事情。

  “我认为值得解决的问题通常都是困难的,不然的话,很多问题早就已经被解决了。”卢煜明这样说。

  他这种做癌症早期检测的路径被称为“液体活检”。“最终,我希望通过验血,利用循环DNA来筛查多种类型的癌症。”他说。

  2016年,汤森路透将在科学界颇有知名度的“引文桂冠奖”授予了卢煜明,他由此也被广泛认为是诺贝尔化学奖的热门人物。

  不管是在工作上还是生活上,卢煜明都是一名旅行者。闲暇之际,他会向同事推荐他去过的那些美好的目的地,比如坎昆和冰岛。

  “我就像是一个科学旅途中的旅人,去一些我从未去过的地方,才有可能成为第一个看到‘某些风景’的那个人。”卢煜明曾经这样说。“成为第二名,就意味着成为失败者中的第一名。”他总是想成为第一个看见的那个人。

[责任编辑:宋雅娟]

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