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砒霜治疗白血病,“上海方案”如何走向世界? ——专访中国工程院院士陈赛娟
2016-01-19 14:30 来源:光明网-科普频道  我有话说

  “不仅有白血病常见的贫血、发热,而且出血倾向极其明显,病人往往在化疗后出血死亡。”中国工程院院士、血液学家陈赛娟这样描述她职业生涯早期看到的APL。APL,即急性早幼粒细胞白血病,曾是各型白血病中自然病程最凶险的一种。

  如今,这位女院士带领的瑞金医院基础和临床的研究团队几乎完全“制服”了这种白血病。他们首创的全反式维甲酸(ATRA)联合三氧化二砷(俗称砒霜)协同靶向治疗APL,使该病成为目前唯一能治愈的人类急性髓细胞性白血病。2016年1月8日,该团队获得了国家自然科学二等奖。

砒霜治疗白血病,“上海方案”如何走向世界? ——专访中国工程院院士陈赛娟

陈赛娟院士近照(光明网记者 蒲潇/摄)

  古老毒物“砒霜”成为治愈APL的关键药物

  中药历来有“以毒攻毒”之说,砒霜作为一种毒物也是最古老的药物之一,如今成了治疗APL的灵丹妙药。另一方面,ATRA这一差点被“下架”的化学药,也因对APL的特殊疗效而受到青睐。这两个药物联合应用于APL,2年疗程使该病患者5年无病生存率达到90%以上。“白血病‘治愈’的标准就是5年无病生存,即取得完全缓解后5年不复发。”陈赛娟说。这一突破性成果如今得到国际同行广泛应用,被誉为治疗APL的“上海方案”,让众多患者看到了生的希望。

  “我们几年前专门请一批长期存活的患者回到医院进行复查。”陈赛娟说,“他们和正常人一样,生儿育女,有工作,有家庭,有良好的生活质量。”说到这,她的脸上流露出欣慰的神情。回顾团队的初创阶段,陈赛娟颇为感慨地说,“1989年回国之际,饱尝了白手起家的酸甜苦辣。一没实验室,二没分子生物学实验条件,三没有学科基础。从自己洗试管、烧制蒸馏水、编写教材和讲义开始,一步步踏实苦干,终于建成了细胞遗传学和分子生物学实验室。”现在,陈赛娟带领的已是一支攻坚克难的国际知名实验和临床血液学研究队伍。

  陈赛娟团队遇到的三个难题

  从2001年起,陈赛娟团队就开始了ATRA+砷剂联合靶向治疗的研究之路,“跨出每一步都付出了很大的艰辛”。她说,在这个过程中他们克服了三个大难题。

  八十年代,我国学者用ATRA诱导分化治疗APL,在临床上取得了90%的缓解率,但分子机制不清楚。“为什么这个药物有效,我们觉得要把道理讲明白。”陈赛娟说。从法国留学回来后的十年间,他们克隆了APL致病基因,证明其编码的蛋白质就是ATRA的靶点,在PNAS、EMBO J、J Clin Inv、Blood等国际著名杂志发表了系列论文。近年来,又在Cancer Cell 等刊物发表论文,从全基因组水平阐明ATRA诱导白血病细胞分化的分子机制。“这个领域国际竞争很激烈。”陈赛娟说,“缺乏机制性研究成果,即使有疗效,也很难服人,很难引领国际潮流。”

  他们遇到的第二个大难题,是APL在ATRA治疗缓解后的复发。单用ATRA,绝大多数患者在1至2年内复发,联合化疗后约半数患者取得5年生存,但另一半还是要复发。他们曾尝试将砷剂作为二线药物用于这些复发患者,虽可取得再次缓解,但最终复发率仍很高。在大量动物实验和分子药理学研究的基础上,陈赛娟等同道们发现:砷剂的靶点也是APL致病基因编码的蛋白质,但部位不同于ATRA,该工作发表在了Science杂志上。据此,提出将砷剂作为一线治疗药物与ATRA合用以达到联合靶向治疗的效果。她和同事们经过长期艰苦的临床试验,终于形成了能治愈绝大部分APL患者的“上海方案”。

  在基础研究成果向临床的转化中,陈赛娟的团队也遇到了不小难题。在研究过程中一度出现临床资料不全、随访脱落率高等困难。“一方面是研究者的水平还需不断提高,另一方面是有些患者因医疗费用问题未能坚持治疗。”近年来随着我国医改的深入,大病保障和基本药物制度逐步建立,项目的研究成果终于加快了推广。

  去年,陈赛娟和同事们发表了全国多中心临床研究结果:两药协同靶向治疗535例初发APL患者,5年无病生存率达92.9%。该治疗方案的长期安全性也得到了充分证明。

  优化就医秩序,实行分级诊疗

  在法国读过博的陈赛娟对中法医疗服务都有着较深的了解,在采访中也谈到了她对提高中国医疗服务水平的思考。“应该说,我国绝大多数医生是优秀的。然而200多万的医生,要为13亿多的人口服务,可以说承担了世界上最沉重的医疗负荷。”陈赛娟说,“在国内,一个专科门诊医生常常半天要看40—50个患者,但一部分实际上是经常复诊的老病人,而在我曾学习工作过的法国巴黎圣路易医院,专家门诊一般半小时看一位患者,交流较充分,诊断和治疗方案明确后就尽量转给家庭医生随访。”相比国外肃静、整洁、有序的医疗环境,我们的医院像“闹哄哄的菜市场”。

  陈赛娟提出,政府应大力发展医疗事业,发挥好大医院和社区医疗机构两方面的作用,尤其要重视加强家庭医生制度。应当明确各级医疗机构的任务,优化就医秩序,实行分级治疗,使医患双方都相对满意。

  现在,陈赛娟的瑞金团队正努力将APL协同靶向治疗的思路进一步拓展至其他类型的白血病,令更多的患者受益。谈到如今最大的愿望,她顿了顿,说,“不知道在我的一生当中能不能看到第二种白血病或实体瘤得到基本治愈。”(光明网记者 蒲潇)

[责任编辑:张佳兴]

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